2.2 SMILES：用一行文本写出分子

2.2.1 设计思想：把一张图读成一行字

2.1 节解决了“分子在内存里长什么样”，本节解决“怎么把它写出来”。交换、入库、喂给序列模型，都要一维文本。SMILES(simplified molecular input line entry system)（Weininger, 1988）的回答直截了当：在分子图上挑一个原子起步，沿一条键走到下一个原子，再沿键继续；走不动了就回头换路，遇到岔口就先把旁支走完。把沿途的原子与键依次记成符号，就得到一行字符串。这是一次深度优先遍历(depth-first traversal)：主干连成主链，旁支写进括号，走到已访问过的原子时说明碰上了环。二维图压成一维串，靠的不是压缩技巧，而是遍历——不妨称之为“图的语言化”。

遍历与图论的对应可以用生成树说清。对连通分子图 G=(V, E) 做深度优先遍历，首次到达每个新原子所经的 |V|−1 条边构成一棵生成树(spanning tree)；其余的边都是回边——轮到它们时两端都已访问，无法再“前进”。SMILES 的处理是把每条回边断开：在第一次到达的原子旁记一个数字，行进到另一端时再记同一个数字，这对数字即环号(ring-closure digit)，解析时照号连边。要断开的回边数由图本身决定：

由此看清 SMILES 的定位：它是描述语言，不是编号。同一分子有许多合法写法——起点任选、次序任选、断口任选；合法性不带来唯一性。这与 InChI 的定位互补：InChI 是 IUPAC 主持制定的标识符，算法写进标准，各实现应给出同一串（Heller et al., 2015）——不过它定义的“同一”自带标准化策略：移动氢与互变异构的归一、金属键的默认断开等，拿它对账之前要先确认这套身份定义与手头的化学问题匹配。SMILES 内部的唯一性靠各工具自己的规范化算法解决（Weininger et al., 1989）；跨工具的一致性，至今仍要借助 InChI 或以 InChI 为中介的“通用 SMILES”方案（O'Boyle, 2012）。分工由此清楚：描述与输入用 SMILES；跨工具的对账与去重，在明确身份定义的前提下交给 InChI。

还需确立一个观念：读 SMILES 与写 SMILES 是同一趟遍历的两个方向。读串时，遇到原子符号就建一个节点，遇到键符号或紧邻关系就连一条边；左括号把当前原子压栈，右括号弹栈回位；数字找到同号的未闭合者即连边。写串规则与读串规则严格互逆——“语言”的含义正在于此：一套语法对读写双方同时生效。

2.2.2 原子与键：能省则省，必须明示处明示

原子的写法分两档。第一档是裸写：有机子集(organic subset)的十种元素——B、C、N、O、P、S、F、Cl、Br、I——直接写元素符号，氢从不出现，个数由价规则从连接关系推出（2.1.3 的隐式氢；允许价见表 2.1-1）。乙醇写作 CCO，三个符号、两条隐式单键，氢由读者补齐。第二档是方括号：有机子集之外的元素（[Na+]）、带形式电荷（[NH4+]）、标同位素（[13C]）、显式给氢计数或手性的原子，必须连同全部属性写进方括号，属性次序固定：同位素–元素–手性–氢计数–电荷；末尾还可缀一个可选的原子类别号 :n（atom class，供工具自定义标记，本节不涉及）。方括号是“退出默认价态”的显式声明。吡咯的芳香氮带氢，超出隐式推断的范围，必须写作 [nH]，整个分子 c1cc[nH]c1。

键符号有六种：-（单键）、=（双键）、#（三键）、:（芳香键）、以及方向键 / 与 \（2.2.4 专述）；OpenSMILES 文法另纳入四键 $，用于四重键等罕见结构，日常分子用不到。省略约定：相邻两个原子符号之间不写键符号时，解释为“单键或芳香键中合法的那一个”；= 与 # 永远不能省略，方向键也不在省略之列。点号 . 表示两个片段不相连，用于盐与混合物，如 [Na+].[Cl-]。显式的 - 几乎总是冗余：C-C-O 与 CCO 解析出同一张图。

2.2.3 分支、环号与芳香表示

分支。遍历到一个原子的第二个及以后的邻居时，旁支整体写进括号：左括号记住当前原子，括号内的字符串自成一次完整遍历（可以嵌套），右括号回到分岔原子继续主干。CC(=O)O 中的 (=O) 就是一次绕行——从羰基碳出发访问氧再返回。括号的语义是“绕行—返回”，跨度始终局部：进出括号之间就是一次小规模的遍历往返。

环号。写环时任选一条边作断口：起点原子缀数字开号，行进到断口另一端再缀同一数字闭号，解析时补连这条边。单字符环号共十个（数字 0–9，0 合法但少用），可复用，闭合即释放；同时张开的环号超过十个时启用两位记法 %10、%11（% 配两位数字，至 %99）；回边的键级可缀在数字上，环己烯可写 C=1CCCCC1。断口选哪条边是自由的——这是“一物多写”的又一来源。图 2.2-1 把阿司匹林的字符串逐段对照到分子片段；图 2.2-2 把整条串回放成图，环号配对与分支绕行一目了然。

芳香表示。芳香原子小写：c、n、o、s 等。苯的 c1ccccc1 与凯库勒式 C1=CC=CC=C1 描述同一分子——2.1.4 已说明两种写法经 sanitize 收敛到同一内部态：凯库勒化验证交替单双键可以指派，芳构化感知再把环系折叠回芳香标记。小写约定让环上六条边在数据上保持等价，省去“双键画在哪”的无谓区分；代价是解析器必须自己完成凯库勒化验证。小写声明的真正约束，是存在一个能保持隐含 sp² 杂化、隐含氢数与形式电荷的凯库勒式指派，而不是“最终必须被判为芳香环系”：Daylight 官方举例，c1ccc1 与 c1ccccccc1 都是合法输入，分别生成反芳香结构的环丁二烯 C1=CC=C1 与环辛四烯；真正失败的是 c1cccc1 这类指派不出合法凯库勒式的写法——五元环上交替双键布不满，总有原子被迫离开 sp²。孤立于环系之外的小写原子同样失败：芳香描述的是环系的离域，CcC 中间的 c 无环可属，清洗直接报错（Daylight Theory Manual）。

2.2.4 立体化学：视角与方向

平面语法到此已经够写任何连通的分子图，但分子是三维的。SMILES 的立体编码覆盖多种情形，本节介绍最常用的两类：四面体手性中心与双键构型。完整文法还定义了丙二烯型、四方平面、三角双锥、八面体等手性类别（记号 @AL、@SP、@TB、@OH，见 OpenSMILES 规范），RDKit 已支持其中一部分，本节不展开。两者的共同设计取向是不记录绝对坐标，只记录相对关系，而且参照系由遍历次序决定。

手性标记 @ 与 @@。方括号原子内的 @ 与 @@ 指定四面体构型，语义是“观察视角”：观察者站在前一原子——串中紧挨在手性中心之前出现的原子——的位置看向中心，其余配体按它们在串中的出现次序排列；逆时针记 @，顺时针记 @@。L-丙氨酸 N[C@@H](C)C(=O)O：站在 N 的方向看，H→CH₃→COOH 顺时针，故记 @@。同一分子换起点或换次序重写，视角随之改变，@ 与 @@ 可能互换——手性标记不是分子的绝对属性，是“分子加遍历”的联合属性。图 2.2-3 左侧给出该例的视角标注。“站在前一原子”默认了手性原子不在串首；手性原子恰为串首、隐式氢与环号配对邻居的先后次序另有专门规则（Daylight Theory Manual / OpenSMILES），本节不展开。

方向键 / 与 \。双键构型靠方向键表达：/ 记录左低右高的倾斜，\ 记录左高右低，斜向沿 SMILES 书写方向而言。方向键写在双键两侧的单键上，指明所连的取代基位于双键的哪一侧。二氟乙烯的两个构型：F/C=C/F 中两个 F 分落双键两侧，是反式（E）；F/C=C\F 中两个 F 同在一侧，是顺式（Z）。

二氟乙烯这种两端对称的分子，看两个 F 的同侧异侧就够了。一般情形要交给 E、Z 记号：比较双键两端各自优先级较高的取代基，异侧记 E，同侧记 Z。优先级由 CIP 规则排定，最常用的一条是比较直接相连原子的原子序数，大者优先——氟（9）高于氢（1）。方向键只负责记录各取代基在哪一侧；取代基再复杂，也是先由方向键读出位置，再按优先级选出参与比较的两个基团。

方向键必须成对出现在双键两侧才有意义，且不可省略——省略即丢弃构型信息，双键退化为“不指定构型”。

2.2.5 一物多写与 canonical SMILES

起点、次序、断口、分支嵌套都自由，写法数量随之爆炸，但不同拓扑的自由度差别很大，两个极端情形正好对照。n 个原子排成链的路径图受 DFS 约束最紧：必须把一条臂走到底才能回溯换臂，从链端出发只有一种原子次序，从链中某原子出发也只有两种——左臂或右臂谁先写完——合计 2(n−1) 种，链状图的写法只随规模线性增长。星形图相反：一个中心接 n−1 个分支，从中心出发时各分支互不干扰，书写次序任意排列，共 (n−1)! 种。n=20 的星形图仅分支次序就有约 10¹⁷ 量级的合法写法。写法爆炸的来源是分支而非链；真实分子两者兼有，分支主导写法数目。合法写法是天文数字，“哪条串代表这个分子”必须有确定答案，否则字符串无法当键使用。

Weininger 的规范化算法 CANGEN 分两步走（Weininger et al., 1989）。

算法内部一致不等于跨工具一致。初始不变量选哪些属性、细化到什么程度、并列怎么打破，各家实现各有选择，最终串随之不同——原论文公开的算法在高度对称体系上的并列处理，后来也被指出留有歧义，现代工具都按自己的方式补齐了这一环。规范 SMILES 解决“本工具内的唯一性”，解决不了“跨工具的一致性”。

下面用 RDKit 印证“多条写法收敛到同一规范串”：同一阿司匹林，一条从甲基起步，一条从羧酸起步，规范化后字面全同。

from rdkit import Chem

w1 = Chem.MolFromSmiles("CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O")   # 阿司匹林：从甲基起步
w2 = Chem.MolFromSmiles("OC(=O)c1ccccc1OC(C)=O")   # 同一分子：从羧酸起步的另一遍历
print(Chem.MolToSmiles(w1) == Chem.MolToSmiles(w2))  # True —— 规范化收敛
print(Chem.MolToSmiles(w1))                           # CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O

2.2.6 合法性：不是每个字符串都是分子

SMILES 是形式语言：语法对字符串给出强约束。随机字符序列几乎必然非法——括号不配对、环号找不到配对、元素符号不存在、方括号属性排列有误。语法之上还有化学层：价态、凯库勒化与芳构化检查（2.1.4）。两层失败的表现都是“解析拿到 None”，但原因不同：语法失败发生在解析器，价态失败发生在 sanitize；排查数据问题时先分层，再谈修复。

这对生成模型有直接含义。把分子生成当作“学一门语言”：模型逐字符采样，语法约束并不会自动生效——采样出的串可能括号不配、环号不闭、价态不通，成为废句。自由采样的 SMILES 语言模型确有可观比例的无效输出（具体数值随模型与数据集差异很大），这既是算力与样本的浪费，也是分布偏差：废句集中在模型掌握不牢的结构区域，静默剔除会让训练分布与评测分布悄悄分叉。对策有三类：语法约束解码、把语法编进模型结构，或者换掉表示本身——4.2 节的图生成模型逐个原子、逐条键地搭建分子，动作空间天然受限，“非法字符串”这一失败模式从根上消失。字符串范式与图范式的取舍，到第 4 章展开。

下面一段代码印证语法层的拦截：三条废句都在解析入口返回 None，根本走不到价态检查。

for s in ["c1ccccc", "C1CC", "C(C(C(C1"]:   # 环号未闭 / 环号未闭 / 括号不配对
    m = Chem.MolFromSmiles(s)
    print(s, "解析结果:", m)               # 三者皆 None：语法层即告失败
# 语法检查先于价态检查；无效串在入口被拦截，不会进入任何下游计算

2.2.7 长程依赖：环号的隐性代价

回到图 2.2-2 的回放。第二枚“1”必须与第一枚“1”配对，中间隔着四个原子、十几个字符；环号把串中相距很远的两个位置强行绑定，配对错一个位置，要么非法，要么变成另一个分子。价态约束同样非局部：分支括号要求栈式记忆，氢计数依赖此前出现过的全部键。串的下一个字符是否合法，取决于远处的历史——这就是长程依赖(long-range dependency)。

长程依赖是 SMILES 对语言模型的隐性难度。循环网络要维护“未闭合环号”的寄存器状态，跨长距离保留信息正是其弱项；Transformer 用注意力直接连接远端位置，缓解了记忆问题，代价是数据需求。依赖的规模随环系增长：环号对数等于 μ（式 2.2-1），一个四环甾体骨架至少要四对环号先后或同时张开，多环并合时两位环号 %10 也会登场。图模型没有这道坎——边是一等公民，环就是一个环，无须拆成两枚数字再记住配对。生成范式从字符串迁往图（4.2 节），语法有效性与长程依赖是两条方法论理由；但字符串的简洁、成熟的工具链与海量存量数据仍在，两条路线的实证比较留给第 4 章。

收束本节。SMILES 用极小的字符集达成对分子图的完整覆盖：原子两档写法、六种键符号、括号与数字两个结构记号，加上立体语义，一行文本即可交换任意有机分子。它的两个固有代价——写法不唯一与序列上的长程依赖——分别由规范化算法与图表示回应。下一节把同一套语法从“写一个分子”扩展到“写一类分子”：SMARTS 与子结构匹配。